Интерферон

Интерфероны
Молекулярная структура интерферона-α
Идентификаторы
Символ	Интерфероны
Pfam	PF00143
InterPro	IPR000471
PROSITE	PDOC00225
SCOP	1au1
SUPERFAMILY	1au1
Доступные структуры белков
Pfam	структуры
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	3D-модель

Интерфероны (сокр. IFN) — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса, некоторые бактериальные вещества и низкомолекулярные химические соединения. Интерфероны индуцируют либо активируют определённые клеточные белки, блокирующие репликацию вируса. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка».

Препараты, содержащие в названии «-ферон» не всегда содержат интерфероны. Например, эргоферон и анаферон являются гомеопатическими средствами.

История

В 1957 году сотрудники Лондонского национального института медицинских исследований вирусологи англичанин Алик Айзекс и швейцарец Жан Линдеман случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определёнными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией (англ. помеха, препятствие), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

После того, как интерфероны были обнаружены, их клинические испытания на людях были разочаровывающими вплоть до 1970-х годов, пока не научились очищать человеческий интерферон, после чего в больших дозировках он начал показывать эффективность против некоторых болезней. На протяжении многих лет основным поставщиком человеческого интерферона по всему миру являлась исследовательская лаборатория в Финляндии, производившая лейкоцитарный интерферон, преимущественно интерферон-альфа, с помощью лейкоцитов крови через их стимуляцию вирусом Сендаи. Затем компания Wellcome Research Laboratories научилась получать большое количество этого интерферона из лимфобластов, которые выращивались в суспензии уже в промышленных масштабах.

В 1980-х годах произошёл прорыв в производстве интерферона, компании Biogen в Швейцарии и Genentech в США научились производить рекомбинантный интерферон с помощью кишечной палочки, склонировав в неё ген интерферона, что позволяло увеличить объём выработки и производить интерфероны любого типа, а себестоимость производства должна была сократиться примерно в 100 раз. По состоянию на 2016 год среди рекомбинантных человеческих интерферонов были обнаружены по меньшей мере дюжина подвидов интерферона-альфа, один интерферон-бета и один интерферон-гамма.

Классификация

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжёлых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза).

Пегилированные интерфероны представляют из себя белки, химических связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, англ. PEG).

• 

  Человеческий интерферон-α

• 

  Человеческий интерферон-β

• 

  Человеческий интерферон-γ

Препараты интерферона выпускаются различных формах — в порошках, растворах, каплях и др.

Механизм действия

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки.

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2⋅10⁹ ед./мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ. Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, применённый на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта.

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток.

Лечение интерфероном

Интерферон-альфа обычно вводится внутримышечно в суточной дозировке от 3⋅10⁶ до 8⋅10⁷ МЕ, что позволяет добиться концентрации интерферона в крови порядка 50—500 МЕ на мл. Интерферон-бета вводится внутривенно, поскольку после внутримышечного введения в крови он почти не обнаруживается. При лечении рака могут применяться местные инъекции прямо в опухоль. Пероральное же употребление интерферонов является неэффективным, а при интраназальном — они быстро вымывается со слизью.

Назальное применение

Экспериментальные исследования показали, что назальное введение дозами порядка 10⁶МЕ каждые 4 часа не оказывает профилактического эффекта. Однако существуют данные, что введение больших доз (порядка 10⁸ МЕ) может обеспечить защиту против риновирусной инфекции, что может быть обусловлено быстрым удалением интерферона вместе со слизью. Исследования назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показывают, что в лечении он неэффективен и токсичен, повышая шансы на возникновение вторичной инфекции. Терапевтическая ценность интерферона против респираторных вирусных инфекций пока не доказана.

Интерферон-содержащие препараты

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме).

В настоящее время в России выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель, мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. По данным ВОЗ, не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа.

Также в России есть путаница с коммерческими названиями: не все препараты с корнем -ферон- в названии содержат какой-либо интерферон. К примеру, гомеопатическое средство «Анаферон» вообще не содержит действующего вещества, как и «Эргоферон».

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных интерферонов. В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран. Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам.

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами.

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.

Побочные эффекты

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия, вызванная интерфероном^{[каким?]}. До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C, получающих интерферон.

См. также

• Интерферон альфа-2b
• Интерферон бета-1a
• Цитокины
• Тилорон
• Регуляторные факторы интерферона
• IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, IRF8 и IRF9
• Цитотоксические Т-лимфоциты

• Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов. — М. : Большая российская энциклопедия, 2004—2017.
• Лечение интерфероном : Доклад научной группы ВОЗ : Этот доклад отражает согласованные взгляды международной группы экспертов и не обязательно представляет решения или официальную политику ВОЗ : [рус.] / Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Женева, 1–2 мая 1982 г ; Пер. с англ. С. М. Рачкова; отв. за ред. Л. В. Дудова. — Женева : Всемирная Организация Здравоохранения ; М. : Медицина, 1984. — 32 p. — (Серия технических докладов ; № 767).
• David O. White, Frank J. Fenner. Medical Virology : [англ.]. — Elsevier, 2016. — 664 p. — ISBN 9781483220574.